1941年，日美关系紧张，7月应召重新服役，领中将军衔，统领美国在菲律宾的武装力量和菲律宾的军队，但在日军的进攻下，很快失败，放弃了马尼拉退守巴丹半岛，在拼死抵抗后为避免他落入日军手中，美国军方派潜艇将他接出。菲律宾战役是麦克阿瑟从军以来遭到的首次失败，而且败得非常惨，他把此次失败看作对自己的奇耻大辱！由于不能面对失败，麦克阿瑟发出了“我出来了，但我将会回来！”的宣言。在此后的战斗中，麦克阿瑟始终把这句话作为激励自己一切行为的座右铭。从巴布亚新几内亚到印度尼西亚，从印度尼西亚到菲律宾，为了这个“我将会回来！”的使命，他在整个西南太平洋和日军英勇奋战。同时在他的感召下，这句话成为所有在西南太平洋战区作战的美军、英军，以及被日军占领的这些国家人民反抗日本侵略斗争的一个信念——“我将会回来！”
经过1942年的中途岛战役和1943年的瓜达尔卡纳尔战役，盟军开始由战略防御转向战略进攻。中途岛战役之后，日军把兵力都驻扎在新几内亚，企图通过直接攻击而夺占米恩湾，再通过侧翼运动攻克莫尔斯比港。麦克阿瑟对此作出正确判断，并制定出相应的作战计划。1943年1月，经过6个月的激战，盟军大胜。4月，麦克阿瑟根据破译的日军密码电讯，派出战斗机队将日本联合舰队司令山本五十六的座机击落，为盟军清除了一个强大的敌人。